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特刊饮水思源,纪念朱既明院士诞辰百年

来源:查理九世 时间:2020/3/5

编者按:

朱既明:(英文名:Chi Ming Chu,简称C.M.Chu)

江苏宜兴人,1944年考取庚款公费留英,1945~1948年先后在英国剑桥大学病理系和伦敦公共卫生热带医学学院读研究生,1948年获哲学博士学位。国际著名病毒学家,我国生物制品研发和产业化的重要奠基人,在医学病毒学和生物技术产品研发中取得了卓越成就,对我国医学病毒学研究和病毒病防治工作的发展做出了重大贡献。

1980年当选中国科学院学部委员,1985年当选英国皇家内科学院院士,1997年被授予美国微生物学会荣誉会员。

朱院士1981~1991年领导并参与研制成功乙型肝炎哺乳动物细胞基因工程疫苗(CHO乙肝疫苗),获1989年卫生部科技成果一等奖及1993年国家科技进步一等奖,该疫苗上市20年来,使用区域遍布全国所有省份,保护亿万国人远离乙肝威胁,为中国乙肝防控事业做出卓越贡献。

《病毒学报》刊文:朱既明教授诞辰百年纪念(-09-12~-01-06)

阮力:中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员

朱既明教授是国际著名病毒学家,我国生物制品研发和产业化的重要奠基人,在我国医学病毒学研究和病毒病防治工作中做出了重大贡献。他为人正直、淡泊名利、为科学献身的优秀品德和崇高精神,激励着我们科学工作者为祖国的富强和人类的进步而努力奋斗。我们怀着崇敬的心情纪念朱既明教授(1917-09-12~1998-01-06)百年诞辰。

朱既明教授是国际著名病毒学家,我国生物制品研发和产业化的重要奠基人,在医学病毒学和生物技术产品研发中取得了卓越成就,对我国医学病毒学研究和病毒病防治工作的发展做出了重大贡献。朱既明教授1998年1月6日病逝,尊他遗嘱,不留骨灰,不立墓碑,葬在了苍松翠柏之中,践行了他一生“淡泊明志,宁静致远”的座右铭。

朱既明教授(英文名:ChiMingChu,简称:C.M.Chu)1917年9月12日出生于江苏省宜兴市,1933年考入上海医学院,1939年毕业后留校任教。1940~1945年在昆明前中央防疫处任技师。1944年考取庚款公费留英,1945~1948年先后在英国剑桥大学病理系和伦敦公共卫生热带医学学院读研究生,1948年获哲学博士学位。1948~1950年在英国国立医学研究所研究流感病毒的变异。

1950年11月响应祖国的召唤回国,应汤飞凡教授之约回到中央生物制品研究所,协助汤飞凡所长筹建生物制品检定所。期间,参与制订生物制品生产、检定规范化的方案,技术人员的培训;担任了生物制品人员培训班班主任。在建国初期为促进生物制品事业发展起到了重要作用。曾任中央生物制品研究所主任技师、第二研究室主任,长春生物制品研究所副所长;中国医学科学院、中国预防医学科学院病毒学研究所流感室主任、副所长、所长。先后兼任国家科委预防医学组成员,国家科委生物工程开发中心顾问;卫生部医学科学委员会常务委员,病毒专题委员会主任委员,出血热专题委员会主任委员;药品评审委员会生物制品分会主任委员,中国计划免疫专家咨询委员会顾问;中国科学技术协会第二届委员会委员;中国微生物学会理事长。《病毒学报》总编辑,《中华微生物学和免疫学杂志》、《中华预防医学杂志》、《热带医学》副总编辑,《中华医学杂志》英文版、《微生物学报》、《中华流行病学杂志》等编委,国际杂志《ArchiveofVirology》顾问。

朱既明教授于1980年当选为中国科学院学部委员,1985年当选为英国皇家内科学院院士,1997年被授予美国微生物学会荣誉会员。朱既明教授还是我国第三届全国人大代表,第五、第六、第七届全国政协委员,晚年光荣加入中国共产党。

朱既明教授一生奋斗,硕果累累。1945年首次在我国研制成功青霉素;1949年发现正常血清中存在能抑制流感病毒血凝作用的β抑制素,被学术界称为“朱氏抑制素”;1950年首次发现流感病毒杆丝状形态可向球状形态转变,并将流感病毒裂解为有生物学活性的亚单位;确认引起1957、1968、1977年我国三次流感大流行的甲型流感病毒,获1978年科学大会奖;1964年研制成功麻疹减毒活疫苗,获1978年科学大会奖;1978年发现流感病毒自然温度敏感株,获自然科学三等奖;1981~1991年领导并参与研制成功乙型肝炎哺乳动物细胞基因工程疫苗,获1989年卫生部科技成果一等奖及1993年国家科技进步一等奖;1984~1993年领导并参与了以痘苗病毒为载体的多价疫苗研究,获卫生部科技进步一等奖及1997年国家科技进步二等奖;1996年获何梁何利奖。

我国青霉素研制的先驱。1929年Fleming发现青霉菌产物能抑制金黄色葡萄球菌的生长,直到1939年牛津大学的Florey等才获得半提纯的青霉素。动物试验和临床观察证明其毒性很低,对一系列革兰氏阳性菌感染有很高疗效。1943年美国已制成纯度较高的浅黄色注射用青霉素,然而供应量仍然有限,粗制品仍然广泛用于局部治疗。1943年汤飞凡教授到印度考察,带回12株国外药厂的青霉菌菌种,想亲自动手研制青霉素,由于行政事务较忙,就将这项工作交给朱既明来做。在汤飞凡教授的指导下,朱既明又从昆明当地分离收集了30余株菌种,进行了比较,发现产量最高而稳定的是当地分离的22号菌种,每毫升产量达30单位左右。当时他能看到的主要资料只有Florey等于1939年在Lancet上发表的原始报导,参考文献,土法上马,他们很快就用克氏瓶表面培养法制备出几批每毫升约250~500单位的棕红色液体。用这种医院治疗了一些骨髓炎、脓胸、子宫内膜炎、背痈、蜂窝组织炎、新生儿眼炎和创伤感染,取得了意想不到的疗效。1944年樊庆生从美国回到昆明血库工作,带回一箱培养瓶、一些试剂和资料,他主动提出与朱既明合作,并每周一天到位处西山的中央防疫处讨论工作。这时条件稍有改进,朱既明亲自动手安装了简陋的恒温室,提纯装置和自制的冷冻干燥机,比较了各种培养和提纯条件,一面奋战,一面对付时刻威胁着他们的空袭和停电。几个月后终于试制出几批注射用的每支5万单位的棕黄色粉末青霉素,少量临床试用后证明肌肉注射无不良反应,在多数病例中有明显疗效。这是我国抗生素事业的开端。

我国第一部生物制品规程起草者。1951~1955年他任中央生物制品研究所主任技师、第二研究室主任兼检定科长。其间,1951~1952年借调负责生物制品检定所建所工作。在这段时间内,他主持制定了中国第一部《生物制品制造与检定规程》,举办了两期生物制品人员训练班。训练班课程中除生物制品和微生物学免疫学外,还安排了较多课时的生物化学和统计学,这在当时也是一个创举。其后很长的时间里,各生物制品所相当一部分骨干都出自这两期训练班。

1955~1963年朱既明奉调卫生部长春生物制品研究所任副所长、兼病毒研究室主任。当时长春所是从日伪接管过来的单位,中层骨干大部分是解放区招收的知识青年,工作热情很高,但文化技术水平较差。到1950年代中期,该所明显落后于其他生物制品所,迫切需要提高技术水平,改变生产面貌,建立科研基础,这任务比建立检定所更为艰巨。朱既明义不容辞,知难而进。在工作中培养了一批科技与生产管理干部,在科研方面取得了显著成绩,不但完成上述任务,自己也积累了领导生产与同时抓科研的可贵经验。

我国麻疹疫苗等减毒活苗株的选育者。病毒学研究必须与防治病毒病相结合是朱既明教授一贯的科研指导思想。从1950年代起他开始研究病毒减毒活疫苗。他先后研究过森林脑炎、麻疹和流感活疫苗,他研究的特点是坚持高标准,既要获得好的疫苗株,又要力求总结出规律。1956年,他初步获得了森林脑炎病毒的减毒株,并总结出消除脑内毒力和保持皮下繁殖力是获得这类病毒疫苗株的关键。在研究流感疫苗时,他发现不同时期自然界流感病毒减毒速度不同,并设计了“鸡胚传代法”和“遗传重组法”两种获得疫苗株的方法。1957年汤飞凡教授等分离了中国第一株麻疹病毒后,面对1959年全国麻疹大流行,朱既明与其同事们就在长春开始了麻疹疫苗研究。根据国内外研究进展,朱既明提出麻疹疫苗应走减毒活疫苗的技术路线。1961年,他们获得北京生物制品研究所的协作及吉林医科大学和中国医学科学院儿科研究所的临床合作,开展了大规模研究。终于在鸡胚细胞中选育出人体接种后发热率很低而抗体阳转率仍在95%以上的一系列毒株。并在1963年最终选育出副反应低而抗体阳性率和抗体滴度都较高的安全高效的麻疹减毒活疫苗毒种(长-47)。后来,上海生物制品研究所又在此基础上制成沪-191毒种。这两个毒种自1966年投产后一直沿用至今。

我国乙肝基因工程疫苗和病毒基因工程载体研究的开拓者。朱既明教授一贯要求自己在学术上不断前进,紧跟时代的步伐。1970年代初,综观国外

病毒学研究的进展,他认识到已进入分子病毒学时代。1978年他有意识地考察美国的一些从事病毒分子遗传学和基因工程研究的实验室后,为了使国内的病毒学研究跟上国际进展,他积极支持开展基因工程研究,并在病毒学研究所筹建病毒遗传研究室。1981年他发表了“病毒与重组DNA”一文,根据病毒学研究特点,提出了以转基因动物细胞和重组病毒为载体的两个基因工程研究方向。这标志着他的学术思想由经典遗传学向分子遗传学,传统生物技术向现代生物技术的转变。国际上首先研制成功哺乳动物细胞表达的基因工程乙肝疫苗。20世纪80年代,乙型肝炎已成为严重危害我国人民健康的病毒病,研制新一代疫苗已成为乙型肝炎防控的当务之急。鉴于哺乳动物细胞表达的乙肝表面抗原可能具有更好免疫原性的设想,与国际上正在研究的酵母乙肝基因工程疫苗不同,年过花甲的朱既明教授提出并领导了哺乳动物细胞表达的乙肝基因工程疫苗研究课题。经过他和同事们一起10多年的努力,1992年我国自行研制的基因工程乙肝疫苗成功上市,这也是世界上第一个使用哺乳动物细胞研制成功的基因工程乙肝疫苗。该疫苗上市以来,在我国广泛应用至今。

国际上第一个使用痘苗病毒疫苗株开发成功痘苗病毒基因表达载体系统。1982年,美国Moss等人首先报道成功构建了外源基因表达的痘苗病毒载体系统。由于痘苗病毒载体外源基因容量大,免疫效应强,在多价疫苗研发中具有重要应用前景,但现有研究使用的痘苗病毒都是实验室嗜神经毒WR株,很难用于人用重组疫苗的进一步开发。基于这一分析,朱既明教授提出了用我国消灭天花时使用的痘苗病毒天坛疫苗株进行新载体系统研究的设想,并组织病毒所成立了多科室联合研究组。经过近10年努力,我国在世界上第一个使用痘苗病毒疫苗株研制成功外源基因表达系统,并使用该系统完成了针对甲肝、乙肝、麻疹、EB病毒感染等疾病的5株重组痘苗病毒疫苗的I期临床研究,使我国该项研究跻身于世界先进行列。

在流感病毒研究与防控中做出了世界水平的成果。从1945年留英起到1984年止近40年,朱既明在从事其他研究工作的同时,从未中断对流感病毒的研究。他的流感病毒研究主要包括四个方面:一是病毒血凝素与细胞受体的关系;二是病毒形态结构和裂解亚单位生物活性关系;三是自然界病毒变异与疫苗毒种选育;四是我国三次流感大流行病毒的确认。国际上首次发现流感病毒β抑制素。1945年朱既明教授进入剑桥读博士学位时,在导师ETC.Spooner指导下进行病毒血凝机制的研究。发现痘苗病毒与流感病毒的血凝机制完全不同:痘苗病毒血凝素是一种新的可溶性抗原,可与病毒分开,没有酶的作用,也并非感染所必需;而流感和新城鸡瘟病毒的血凝素则是与病毒本身结构不可分。1948年,朱既明教授在自己研究的基础上,针对F.M.Burnet发现病毒抑制素(后称为!抑制素)的结果,在其博士论文中提出:“所谓病毒受体(或抑制素)可能不是一种均一的物质,而是一类密切相关的物质……”。在这一思想指导下朱既明于1949年发现了另一种抑制素,它与Francis抑制素不同,能中和病毒而不为病毒酶所破坏,被同行称为“朱氏抑制素”(后称β抑制素)。此后,他进一步提出抑制素多样性与统一性的观点,并被以后的分子生物学研究所证实。

国际首次发现流感病毒杆丝状形态可向球状形态转变。朱既明在留英期间另一项较重要的工作是对病毒结构及其裂解的研究。1940年代末期,人们已经认识到不同病毒的大小形态不一,但一般认为同一病毒的大小形态基本不变。对病毒形态是否可变,还只有一些推测,缺乏明确的实验证据。1949年,当朱既明用Elford首创的红细胞皮膜吸附法在电子显微镜观察新分离的甲1型流感病毒时,首次发现流感病毒绝大多数呈不同长度的杆状和丝状,最长的可达数微米,只有少数呈球形颗粒。然而,在鸡胚或小鼠中多次传代后,病毒就会全部转变为球形。此项工作在Lancet杂志发表后引起极大轰动。此间,朱既明教授还发现乙醚和其他去污剂处理可大大降低流感病毒的感染性,同时病毒被裂解成为不同大小的亚单位,其中大约30nm大小玫瑰花样颗粒具有特异的血凝素活性,这种颗粒免疫家兔能诱发血凝抑制抗体在此基础上提出病毒是由类脂膜包裹,外面是血凝素,内部是可溶性抗原的设想。这是首次将病毒裂解为有生物活性的亚单位,为后来研究亚单位疫苗提供了原理和方法;也是首次提出病毒的结构图像,成为1950年代后阐明各种病毒结构的先导。该项工作刊登在英国国立医学研究所1949年年报摘要上,并在英国皇家学会上展出。

国际首次发现自然界存在流感病毒温度敏感突变株。流感疫苗研究是朱既明教授从1953~1983年始终没有离开过的课题。1959年在长春建立了流感灭活疫苗制备工艺;1960年代和1970年代分别提出了“鸡胚传代减毒法”和“温度敏感株重组法”选育流感活疫苗毒种,都取得了部分成功。但朱既明教授“温度敏感株重组法”却导致了他自然温度敏感株的发现。“温度敏感株(简称温敏株)”是指只在39°C以下温度才能繁殖的病毒,以前只有人工诱变才能产生。1973年朱既明教授首先发现了一株自然界存在的甲3型流感病毒温敏株,并将它用于疫苗研究。1977年甲1型病毒重新出现后,他和同事们又发现了大量自然温敏株。用甲1型温敏株接种人体,证明它们确实是减毒株,这与甲1型病毒在完全易感的儿童中也只引起部分人发病和引起大量隐性感染的流行病学观察相符合。他们进一步追查1930~1970年代分离的甲1、甲2、甲3型流感病毒,也发现许多温敏株,并对几株甲1型和甲3型自然温敏株进行了基因缺损定位。这些结果对解释流感的临床表现、流行病学及利用流感病毒自然温敏株选育疫苗毒种均具有重要意义。我国1957年、1968年和1977年三次流感大流行病毒的确认者。1957年,朱既明教授在长春生物制品研究所工作时,从中国始发了一次世界性的流感大流行。他和同事们研究了长春分离的病毒,发现其抗原性和一系列其他性状都同以前的甲1型完全不同,马上理解到这是一次流感病毒抗原的大变异,后该型命名为甲2型流感病毒。他从流行病学上追踪,搞清了该病毒首发于贵州西部,然后向全国散播,经香港而传播到全世界。这是我国第一次有病毒学证据的甲型流感病毒新亚型引起世界大流行的报告。此后,他又与同事们在中国首先分离和确认了引起1968年的甲3型和1977年的新甲1型流感大流行病毒,为我国流感防控做出了重要贡献。

大师风范,为人师表。作为我国医学病毒学的学术带头人,朱既明教授具有强烈的事业心、责任感和敏锐的洞察力。为了发展我国的病毒学事业,他经常结合国内外的情况,超前一步思考这一领域的发展方向。从事生物制品研究时,他结合工作,学习和思考病原学和流行病学问题;从事病原学和疫苗研究时,他学习和思考遗传、发病和免疫机制;从事病毒遗传研究时,他学习和思考分子病毒学和基因工程问题,并将收获写成文章发表,以指导实践。文革期间,他被戴上“资产阶级反动学术权威”的帽子,受到不公正待遇,即使在这样困难的时期,他仍然以国家利益为重,不计较个人得失,想方设法坚持科学研究,完成了1968年和1977年我国甲3型和新甲1型流感大流行病毒的确认研究。

朱既明教授又是一位出色的科技工作组织领导者,学识渊博,具有远见卓识,又有很强的管理能力。特别是1981年任病毒所所长时,正值病毒所复所不久,科研条件差,而本所科技骨干由于十年动乱对分子病毒学和新技术知之甚少,他抓住改革开放的好时机,派出了一批科技骨干出国学习,这批骨干几乎涵盖了病毒所所有研究科室,他本人在古稀之年仍积极参加国际会议和出访国际著名研究室,借助他在国际病毒学界的影响力,邀请国际上各领域的著名病毒学家来我国交流访问,为病毒所开展国际合作牵线搭桥,促进了病毒所分子病毒学研究的发展,使病毒所在相当一段时间里处于国内领先地位,并为以后的持续发展奠定了基础。

淡泊名利,教书育人。朱既明教授一生追求的不是名和利,而是为了科学和人类健康事业进步的终生奉献。工作中他坚持原则,痛恨不正之风;研究中他科学严谨,反对弄虚作假;生活中他起居简朴,不追求物质享受。他常告诫学子们,要做好学问先要做好人。他一生言传身教,为人师表,无私的将自己的知识传授给他人,造就了一批青年科学家,影响了一代科学后来者。在他的学生和接受过他多年教诲的科技人员中,不乏著名的病毒学家、生物制品专家、科学院和工程院院士及国家级研究机构的负责人。

朱既明教授离开我们已近20年了,但他的音容笑貌时常浮现在我们的脑海,他为人正直、淡泊名利、为科学献身的优秀品德和崇高精神,激励着我们科学工作者为祖国富强和人类进步而努力奋斗。

编者按:

谨以阮力研究员此文,深切缅怀朱既明教授!

                







































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